Mae data Cyfnod III ar gyffur coron geneuol newydd Tsieina yn NEJM yn dangos nad yw effeithiolrwydd yn israddol i Paxlovid

Yn oriau mân 29 Rhagfyr, cyhoeddodd NEJM astudiaeth glinigol cam III newydd ar-lein o'r coronafeirws Tsieineaidd newydd VV116. Dangosodd y canlyniadau nad oedd VV116 yn waeth na Paxlovid (nematovir/ritonavir) o ran hyd adferiad clinigol ac roedd ganddo lai o ddigwyddiadau niweidiol.

Ffynhonnell y ddelwedd: NEJM

Amser adferiad canolrifol 4 diwrnod, cyfradd digwyddiadau niweidiol 67.4%

Mae VV116 yn gyffur niwcleosid geneuol gwrth-coronafirws newydd (SARS-CoV-2) a ddatblygwyd mewn cydweithrediad â Junsit a Wang Shan Wang Shui, ac mae'n atalydd RdRp ynghyd â remdesivir Gilead, molnupiravir Merck Sharp & Dohme ac azelvudine Real Biologics.

Yn 2021, cwblhawyd treial clinigol cam II o VV116 yn Uzbekistan. Dangosodd canlyniadau'r astudiaeth y gallai'r grŵp VV116 wella symptomau clinigol yn well a lleihau'r risg o ddatblygu i'r ffurf gritigol a marwolaeth yn sylweddol o'i gymharu â'r grŵp rheoli. Yn seiliedig ar ganlyniadau cadarnhaol y treial hwn, mae VV116 wedi'i gymeradwyo yn Uzbekistan ar gyfer trin cleifion â COVID-19 cymedrol i ddifrifol, ac mae wedi dod yn gyffur coronaidd geneuol newydd cyntaf i gael ei gymeradwyo i'w farchnata dramor yn Tsieina [1].

Cwblhawyd y treial clinigol cam III hwn[2] (NCT05341609), dan arweiniad yr Athro Zhao Ren o Ysbyty Shanghai Ruijin, yr Athro Gaoyuan o Ysbyty Shanghai Renji a'r Academydd Ning Guang o Ysbyty Shanghai Ruijin, yn ystod yr achosion a achoswyd gan yr amrywiad Omicron (B.1.1.529) o fis Mawrth i fis Mai yn Shanghai, gyda'r nod o werthuso effeithiolrwydd a diogelwch VV116 o'i gymharu â Paxlovid ar gyfer triniaeth gynnar cleifion â COVID-19 ysgafn i gymedrol. Y nod oedd gwerthuso effeithiolrwydd a diogelwch VV116 o'i gymharu â Paxlovid ar gyfer triniaeth gynnar cleifion â COVID-19 ysgafn i gymedrol.

Ffynhonnell y ddelwedd: Cyfeirnod 2

Cynhaliwyd treial aml-ganolfan, wedi'i ddallu gan arsylwr, wedi'i reoli, ar hap o 822 o gleifion Covid-19 sy'n oedolion mewn perygl uchel o waethygu a chyda symptomau ysgafn i gymedrol rhwng 4 Ebrill a 2 Mai 2022 i asesu cymhwysedd cyfranogwyr o saith ysbyty yn Shanghai, Tsieina. Yn y pen draw, derbyniodd 771 o gyfranogwyr naill ai VV116 (384, 600 mg bob 12 awr ar ddiwrnod 1 a 300 mg bob 12 awr ar ddiwrnodau 2-5) neu Paxovid (387, 300 mg o nimatuvir + 100 mg o ritonavir bob 12 awr am 5 diwrnod) fel meddyginiaeth lafar.

Dangosodd canlyniadau'r astudiaeth glinigol hon fod triniaeth gynnar gyda VV116 ar gyfer COVID-19 ysgafn i gymedrol wedi bodloni'r prif bwynt terfyn (amser i adferiad clinigol parhaus) a ragfynegwyd gan y protocol clinigol: roedd yr amser canolrifol i adferiad clinigol yn 4 diwrnod yn y grŵp VV116 a 5 diwrnod yn y grŵp Paxlovid (cymhareb perygl, 1.17; CI 95%, 1.02 i 1.36; terfyn isaf. >0.8).

Cynnal amser adferiad clinigol

Pwyntiau terfyn effeithiolrwydd cynradd ac eilaidd (dadansoddiad cynhwysfawr o'r boblogaeth)

Ffynhonnell y ddelwedd: Cyfeirnod 2

O ran diogelwch, adroddodd cyfranogwyr a dderbyniodd VV116 lai o ddigwyddiadau niweidiol (67.4%) na'r rhai a dderbyniodd Paxlovid (77.3%) yn y dilyniant 28 diwrnod, ac roedd nifer yr achosion o ddigwyddiadau niweidiol Gradd 3 / 4 yn is ar gyfer VV116 (2.6%) nag ar gyfer Paxlovid (5.7%).

Digwyddiadau niweidiol (pobl ddiogel)

Ffynhonnell y ddelwedd: Cyfeirnod 2

Dadleuon a chwestiynau

Ar Fai 23, 2022, datgelodd Juniper fod astudiaeth glinigol gofrestru Cyfnod III o VV116 yn erbyn PAXLOVID ar gyfer trin COVID-19 ysgafn i gymedrol yn gynnar (NCT05341609) wedi cyrraedd ei phrif derfynbwynt astudiaeth.

Ffynhonnell y ddelwedd: Cyfeirnod 1

Ar adeg pan oedd manylion y treial yn brin, roedd y ddadl ynghylch astudiaeth Cyfnod III yn ddwy ran: yn gyntaf, roedd yn astudiaeth ddall sengl ac, yn absenoldeb rheolydd plasebo, ofnwyd y byddai'n anodd barnu'r cyffur yn gwbl wrthrychol; yn ail, roedd cwestiynau am y pwyntiau terfyn clinigol.

Y meini prawf cynnwys clinigol ar gyfer Juniper yw (i) canlyniadau cadarnhaol ar gyfer y prawf coron newydd, (ii) un neu fwy o symptomau COVID-19 ysgafn neu gymedrol, a (iii) cleifion sydd mewn perygl uchel o COVID-19 difrifol, gan gynnwys marwolaeth. Fodd bynnag, yr unig brif bwynt terfynol clinigol yw 'amser i adferiad clinigol cynaliadwy'.

Ychydig cyn y cyhoeddiad, ar Fai 14, roedd Juniper wedi diwygio'r pwyntiau terfyn clinigol drwy gael gwared ar un o'r prif bwyntiau terfyn clinigol, “cyfran y trawsnewidiadau i salwch difrifol neu farwolaeth” [3].

Ffynhonnell y ddelwedd: Cyfeirnod 1

Cafodd y ddau brif bwynt dadlau hyn eu trafod yn benodol yn yr astudiaeth a gyhoeddwyd hefyd.

Oherwydd yr achosion sydyn o Omicron, nid oedd cynhyrchu tabledi plasebo ar gyfer Paxlovid wedi'i gwblhau cyn dechrau'r treial ac felly nid oedd yr ymchwilwyr yn gallu cynnal y treial hwn gan ddefnyddio dyluniad dwbl-ddall, dwbl-ffug. O ran agwedd sengl-ddall y treial clinigol, dywedodd Juniper fod y protocol wedi'i gynnal ar ôl cyfathrebu ag awdurdodau rheoleiddio a bod y dyluniad sengl-ddall yn golygu na fydd yr ymchwilydd (gan gynnwys gwerthuswr pwynt terfynol yr astudiaeth) na'r noddwr yn gwybod y dyraniad cyffuriau therapiwtig penodol nes bod y gronfa ddata derfynol wedi'i chloi ar ddiwedd yr astudiaeth.

Hyd at amser y dadansoddiad terfynol, nid oedd yr un o'r cyfranogwyr yn y treial wedi profi marwolaeth nac wedi datblygu i ddigwyddiad Covid-19 difrifol, felly ni ellir dod i unrhyw gasgliadau ynghylch effeithiolrwydd VV116 wrth atal datblygu i Covid-19 difrifol neu gritigol neu farwolaeth. Dangosodd y data mai'r amser canolrifol amcangyfrifedig o hap-ddosbarthu i atchweliad parhaus symptomau targed sy'n gysylltiedig â Covid-19 oedd 7 diwrnod (95% CI, 7 i 8) yn y ddau grŵp (cymhareb perygl, 1.06; 95% CI, 0.91 i 1.22) [2]. Nid yw'n anodd esbonio pam y cafodd y prif bwynt terfyn o 'gyfradd trosi i salwch difrifol neu farwolaeth', a osodwyd yn wreiddiol cyn diwedd y treial, ei ddileu.

Ar 18 Mai 2022, cyhoeddodd y cyfnodolyn Emerging Microbes & Infections ganlyniadau'r treial clinigol cyntaf o VV116 mewn cleifion a oedd wedi'u heintio â'r amrywiad Omicron [4], astudiaeth garfan agored, ragolygol gyda 136 o gleifion mewnol wedi'u cadarnhau.

Dangosodd data o'r astudiaeth fod gan gleifion â haint Omicron a ddefnyddiodd VV116 o fewn 5 diwrnod i'w prawf asid niwclëig positif cyntaf amser i ddirywiad asid niwclëig o 8.56 diwrnod, llai na'r 11.13 diwrnod yn y grŵp rheoli. Lleihaodd rhoi VV116 i gleifion symptomatig o fewn amserlen yr astudiaeth hon (2-10 diwrnod o'r prawf asid niwclëig positif cyntaf) yr amser i ddirywiad asid niwclëig ym mhob claf. O ran diogelwch cyffuriau, ni welwyd unrhyw sgîl-effeithiau difrifol yn y grŵp triniaeth VV116.

Ffynhonnell y ddelwedd: Cyfeirnod 4

Mae tri threial clinigol parhaus ar VV116, dau ohonynt yn astudiaethau cam III ar COVID-19 ysgafn i gymedrol (NCT05242042, NCT05582629). Mae'r treial arall ar gyfer COVID-19 cymedrol i ddifrifol yn astudiaeth glinigol cam III aml-ganolfan, ar hap, dwbl-ddall ryngwladol (NCT05279235) i werthuso effeithiolrwydd a diogelwch VV116 o'i gymharu â thriniaeth safonol. Yn ôl y cyhoeddiad gan Juniper, cofrestrwyd y claf cyntaf a rhoddwyd dos iddo ym mis Mawrth 2022.

Ffynhonnell y ddelwedd: clinicaltrials.gov

Cyfeiriadau:

[1]Junshi Biotech: Cyhoeddiad ar brif bwynt terfyn astudiaeth glinigol gofrestredig Cyfnod III o VV116 yn erbyn PAXLOVID ar gyfer triniaeth gynnar o COVID-19 ysgafn i gymedrol

[2] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822?query=featured_home[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT05341609[4] Ensi Ma, Jingwen Xiao, Yi Zhengming, Jingwen Xiao, Yi Zhengming Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liying Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue Lv, Zhijun Zhu, Wenhong Zhang, Zhengxin Wang. (2022) Proffil heintiau Omicron a statws brechu ymhlith 1881 o dderbynwyr trawsblaniadau afu: carfan ôl-weithredol aml-ganolfan. Microbau a Heintiau sy'n Dod i'r Amlwg 11:1, tudalennau 2636-2644.