Mae data Cam III ar Gyffur y Goron Llafar Newydd Tsieina yn NEJM yn dangos effeithiolrwydd nad yw'n israddol i Paxlovid

Yn oriau mân 29 Rhagfyr, cyhoeddodd NEJM ar -lein astudiaeth Cam III clinigol newydd o'r Coronafirws Tsieineaidd newydd VV116. Dangosodd y canlyniadau nad oedd VV116 yn waeth na Paxlovid (nematovir/ritonavir) o ran hyd adferiad clinigol ac roedd ganddo lai o ddigwyddiadau niweidiol.

Ffynhonnell Delwedd ： NEJM

Amser adfer canolrif 4 diwrnod, cyfradd digwyddiadau niweidiol 67.4%

VV116 is an oral nucleoside anti-new coronavirus (SARS-CoV-2) drug developed in collaboration with Junsit and Wang Shan Wang Shui, and is an RdRp inhibitor together with Gilead's remdesivir, Merck Sharp & Dohme's molnupiravir and Real Biologics' azelvudine.

Yn 2021, cwblhawyd treial clinigol Cam II o VV116 yn Uzbekistan. Dangosodd canlyniadau'r astudiaeth y gallai'r grŵp VV116 wella symptomau clinigol yn well a lleihau'r risg o symud ymlaen i'r ffurf feirniadol a'r farwolaeth yn sylweddol o'i gymharu â'r grŵp rheoli. Yn seiliedig ar ganlyniadau cadarnhaol y treial hwn, mae VV116 wedi'i gymeradwyo yn Uzbekistan ar gyfer trin cleifion â COVID-19 cymedrol i ddifrifol, ac ef yw'r cyffur coronaidd llafar newydd cyntaf a gymeradwywyd ar gyfer marchnata dramor yn Tsieina [1].

Cafodd y treial clinigol Cam III hwn [2] (NCT05341609), dan arweiniad yr Athro Zhao Ren o Ysbyty Shanghai Ruijin, yr Athro Gaoyuan o Ysbyty Shanghai Renji a’r Academydd Ning Guang Guang Guang o Ysbyty Shanghai Ruijin, gael ei gwblhau yn ystod y maarch (a achoswyd yn ystod y mawr, yn ystod yr omicon, gyda Bachu Nod gwerthuso effeithiolrwydd a diogelwch VV116 yn erbyn Paxlovid ar gyfer trin cleifion yn gynnar â COVID-19 ysgafn i gymedrol. Y nod oedd gwerthuso effeithiolrwydd a diogelwch VV116 yn erbyn Paxlovid ar gyfer trin cleifion â Covid-19 ysgafn i gymedrol yn gynnar.

Ffynhonnell Delwedd: Cyfeirnod 2

Cynhaliwyd treial aml-ganolfan, dall arsylwr, ar hap, dan reolaeth o 822 o gleifion COVID-19 oedolion sydd â risg uchel o symud ymlaen a chyda symptomau ysgafn i gymedrol rhwng 4 Ebrill a 2 Mai 2022 i asesu cymhwysedd cyfranogwyr o saith ysbyty yn Shanghai, Tsieina. Yn y pen draw, derbyniodd 771 o gyfranogwyr naill ai VV116 (384, 600 mg bob 12 awr ar ddiwrnod 1 a 300 mg bob 12 awr ar ddiwrnodau 2-5) neu paxovid (387, 300 mg Nimatuvir + 100 mg ritonavir bob 12 awr am 5 diwrnod) fel meddyginiaeth lafar.

Dangosodd canlyniadau'r astudiaeth glinigol hon fod triniaeth gynnar gyda VV116 ar gyfer Covid-19 ysgafn i gymedrol yn cwrdd â'r pwynt terfyn cynradd (amser i adferiad clinigol parhaus) a ragfynegwyd gan y protocol clinigol: amser canolrif i adferiad clinigol oedd 4 diwrnod yn y grŵp VV116 a 5 diwrnod).

Cynnal amser adfer clinigol

Pwyntiau terfyn effeithiolrwydd cynradd ac eilaidd (dadansoddiad cynhwysfawr o'r boblogaeth)

Ffynhonnell Delwedd: Cyfeirnod 2

O ran diogelwch, nododd cyfranogwyr a oedd yn derbyn VV116 lai o ddigwyddiadau niweidiol (67.4%) na'r rhai a oedd yn derbyn Paxlovid (77.3%) yn y dilyniant 28 diwrnod, ac roedd nifer yr achosion o ddigwyddiadau niweidiol gradd 3 /4 yn is ar gyfer VV116 (2.6%) nag ar gyfer paxlovid (5.7%).

Digwyddiadau niweidiol (pobl ddiogel)

Ffynhonnell Delwedd: Cyfeirnod 2

Dadleuon a chwestiynau

Ar 23 Mai, 2022, datgelodd Juniper fod astudiaeth glinigol cofrestru Cam III o VV116 yn erbyn Paxlovid ar gyfer trin COVID-19 ysgafn i gymedrol yn gynnar (NCT05341609) yn cwrdd â diweddbwynt yr astudiaeth sylfaenol.

Ffynhonnell Delwedd: Cyfeirnod 1

Ar adeg pan oedd diffyg manylion y treial yn brin, roedd y ddadl ynghylch astudiaeth Cam III yn ddeublyg: yn gyntaf, roedd yn astudiaeth un ddall ac, yn absenoldeb rheolaeth plasebo, ofnwyd y byddai'n anodd barnu'r cyffur yn hollol wrthrychol; Yn ail, roedd cwestiynau am y pwyntiau terfyn clinigol.

Y meini prawf cynhwysiant clinigol ar gyfer Juniper yw (i) canlyniadau cadarnhaol ar gyfer y prawf coron newydd, (ii) un neu fwy o symptomau Covid-19 ysgafn neu gymedrol, a (iii) cleifion sydd â risg uchel o gyd-destun difrifol, gan gynnwys marwolaeth. Fodd bynnag, yr unig bwynt terfyn clinigol sylfaenol yw 'amser i adferiad clinigol parhaus'.

Ychydig cyn y cyhoeddiad, ar Fai 14, roedd Juniper wedi diwygio'r pwyntiau terfyn clinigol trwy gael gwared ar un o'r pwyntiau terfyn cynradd clinigol, “cyfran yr addasiadau i salwch difrifol neu farwolaeth” [3].

Ffynhonnell Delwedd: Cyfeirnod 1

Ymdrinnwyd â'r ddau brif bwynt dadleuol hyn yn benodol hefyd yn yr astudiaeth gyhoeddedig.

Oherwydd yr achos sydyn o Omicron, ni chwblhawyd cynhyrchu tabledi plasebo ar gyfer Paxlovid cyn dechrau'r treial ac felly nid oedd yr ymchwilwyr yn gallu cynnal y treial hwn gan ddefnyddio dyluniad dwbl dwbl, dwbl-mock. O ran yr agwedd un ddall ar y treial clinigol, dywedodd Juniper fod y protocol yn cael ei gynnal ar ôl cyfathrebu ag awdurdodau rheoleiddio a bod y dyluniad un ddall yn golygu na fydd yr ymchwilydd (gan gynnwys gwerthuswr pwynt terfyn yr astudiaeth) nac y noddwr yn gwybod y dyraniad cyffuriau therapiwtig penodol nes bod y data data terfynol yn cael ei locio.

Hyd at amser y dadansoddiad terfynol, nid oedd yr un o gyfranogwyr y treial wedi profi marwolaeth na dilyniant i ddigwyddiad COVID-19 difrifol, felly ni ellir dod i gasgliadau ynghylch effeithiolrwydd VV116 wrth atal dilyniant i COVID-19 neu farwolaeth ddifrifol neu feirniadol. Roedd y data'n dangos mai'r amser canolrif amcangyfrifedig o hapoli i atchweliad parhaus symptomau targed cysylltiedig â Covid-19 oedd 7 diwrnod (95% CI, 7 i 8) yn y ddau grŵp (cymhareb perygl, 1.06; 95% CI, 0.91 i 1.22) [2]. Nid yw'n anodd esbonio pam y cafodd prif bwynt terfynol 'cyfradd trosi i salwch difrifol neu farwolaeth', a osodwyd yn wreiddiol cyn diwedd yr achos, ei ddileu.

Ar 18 Mai 2022, cyhoeddodd y cyfnodolyn sy'n dod i'r amlwg Microbes & heintiau ganlyniadau'r treial clinigol cyntaf o VV116 mewn cleifion sydd wedi'u heintio â'r amrywiad omicron [4], astudiaeth garfan agored, agored, agored gyda 136 o gleifion mewnol wedi'u cadarnhau.

Dangosodd data o'r astudiaeth fod gan gleifion â haint omicron a ddefnyddiodd VV116 o fewn 5 diwrnod i'w prawf asid niwclëig positif cyntaf amser i atchweliad asid niwclëig o 8.56 diwrnod, llai na'r 11.13 diwrnod yn y grŵp rheoli. Gostyngodd gweinyddu VV116 i gleifion symptomatig o fewn amserlen yr astudiaeth hon (2-10 diwrnod y prawf asid niwclëig positif cyntaf) yr amser i atchweliad asid niwclëig ym mhob claf. O ran diogelwch cyffuriau, ni welwyd unrhyw effeithiau andwyol difrifol yn y grŵp triniaeth VV116.

Ffynhonnell Delwedd: Cyfeirnod 4

Mae tri threial clinigol parhaus ar VV116, dau ohonynt yn astudiaethau cam III ar COVID-19 ysgafn i gymedrol (NCT05242042, NCT05582629). Mae'r treial arall ar gyfer COVID-19 cymedrol i ddifrifol yn astudiaeth glinigol cam III aml-ganol, ar hap, dwbl-ddall (NCT05279235) i werthuso effeithiolrwydd a diogelwch VV116 o'i gymharu â thriniaeth safonol. Yn ôl y cyhoeddiad gan Juniper, cafodd y claf cyntaf ei gofrestru a’i ddosio ym mis Mawrth 2022.

Ffynhonnell Delwedd: ClinicalTrials.gov

Cyfeiriadau ：

[1] Biotechnoleg Junshi: Cyhoeddiad ar brif bwynt diwedd Astudiaeth Glinigol Cofrestredig Cam III o VV116 yn erbyn Paxlovid ar gyfer trin COVID-199 ysgafn i gymedrol yn gynnar

[2] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2208822?query=featured_home [3] https://clinicaltrials.gov/ct2/ct2/ct2/show/record/nct053464646, 4] MAHANG, JINGOng, JINGANG, JINGOG, JINGEng, JINGOG, JANDWEN, JANCE Xiaogang Gao, Junming Xu, Hao Yin, Zhiren fu, Hao Xing, Li Li, Liying Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Rui Chen, Guoyue lv, zhijun zhang, Wenhong, zhong, zhong, zhong, zhang, zhong, zhong, zhong, zhong, zhong, wENHONG, zHANG, zHANG, zHANG, WENHONG, ZHANG, ZHANG, zHANG, zHANG zHANG, WENHONG, zHANG, zHANG, zHANG, zHANG zHANG, WENHONGSIN. (2022) Proffil a statws brechu heintiau omicron ymhlith derbynwyr trawsblaniad afu 1881: carfan ôl-weithredol aml-ganol. Microbau a Heintiau sy'n dod i'r amlwg 11: 1, tudalennau 2636-2644.