Mae data Cam III ar gyffur coron llafar newydd Tsieina yn NEJM yn dangos nad yw effeithiolrwydd yn israddol i Paxlovid

Yn oriau mân 29 Rhagfyr, cyhoeddodd NEJM astudiaeth cam III clinigol newydd ar-lein o'r coronafirws Tsieineaidd newydd VV116. Dangosodd y canlyniadau nad oedd VV116 yn waeth na Paxlovid (nematovir / ritonavir) o ran hyd adferiad clinigol a bod ganddo lai o ddigwyddiadau niweidiol.

Ffynhonnell delwedd: NEJM

Amser adfer canolrifol 4 diwrnod, cyfradd digwyddiad anffafriol 67.4%

Mae VV116 yn gyffur gwrth-coronafeirws newydd niwcleosid llafar (SARS-CoV-2) a ddatblygwyd mewn cydweithrediad â Junsit a Wang Shan Wang Shui, ac mae'n atalydd RdRp ynghyd â remdesivir Gilead, molnupiravir Merck Sharp & Dohme ac azelvudine Real Bilogics.

Yn 2021, cwblhawyd treial clinigol cam II o VV116 yn Uzbekistan. Dangosodd canlyniadau'r astudiaeth y gallai'r grŵp VV116 wella symptomau clinigol yn well a lleihau'n sylweddol y risg o symud ymlaen i'r ffurf critigol a marwolaeth o'i gymharu â'r grŵp rheoli. Yn seiliedig ar ganlyniadau cadarnhaol y treial hwn, mae VV116 wedi'i gymeradwyo yn Uzbekistan ar gyfer trin cleifion â COVID-19 cymedrol-i-ddifrifol, ac mae wedi dod yn gyffur coronaidd llafar newydd cyntaf a gymeradwywyd i'w farchnata dramor yn Tsieina [1].

Cwblhawyd y treial clinigol cam III hwn[2] (NCT05341609), a arweiniwyd gan yr Athro Zhao Ren o Ysbyty Ruijin Shanghai, yr Athro Gaoyuan o Ysbyty Renji Shanghai ac Academydd Ning Guang o Ysbyty Ruijin Shanghai, yn ystod yr achosion a achoswyd gan yr amrywiad Omicron ( B.1.1.529) o fis Mawrth i fis Mai yn Shanghai, gyda'r nod o werthuso effeithiolrwydd a diogelwch VV116 yn erbyn Paxlovid ar gyfer trin cleifion â COVID-19 ysgafn i gymedrol yn gynnar. Y nod oedd gwerthuso effeithiolrwydd a diogelwch VV116 yn erbyn Paxlovid ar gyfer triniaeth gynnar cleifion â COVID-19 ysgafn i gymedrol.

Ffynhonnell y llun: Cyfeirnod 2

Cynhaliwyd treial aml-ganolfan, wedi'i ddal gan arsylwr, ar hap, o 822 o gleifion Covid-19 sy'n oedolion a oedd yn wynebu risg uchel o gamu ymlaen ac â symptomau ysgafn i gymedrol rhwng 4 Ebrill a 2 Mai 2022 i asesu cymhwysedd cyfranogwyr o saith ysbyty yn Shanghai, Tsieina. Yn y pen draw, derbyniodd 771 o gyfranogwyr naill ai VV116 (384, 600 mg bob 12 awr ar ddiwrnod 1 a 300 mg bob 12 awr ar ddiwrnodau 2-5) neu Paxovid (387, 300 mg nimatuvir + 100 mg ritonavir bob 12 awr am 5 diwrnod) fel meddyginiaeth geneuol.

Dangosodd canlyniadau'r astudiaeth glinigol hon fod triniaeth gynnar gyda VV116 ar gyfer COVID-19 ysgafn i gymedrol yn cwrdd â'r pwynt terfyn sylfaenol (amser i adferiad clinigol parhaus) a ragfynegwyd gan y protocol clinigol: amser canolrif i adferiad clinigol oedd 4 diwrnod yn y grŵp VV116 a 5 diwrnodau yn y grŵp Paxlovid (cymhareb perygl, 1.17; 95% CI, 1.02 i 1.36; terfyn is. >0.8).

Cynnal amser adferiad clinigol

Terfynbwyntiau effeithiolrwydd cynradd ac eilaidd (dadansoddiad cynhwysfawr o'r boblogaeth)

Ffynhonnell y llun: Cyfeirnod 2

O ran diogelwch, nododd cyfranogwyr a oedd yn derbyn VV116 lai o ddigwyddiadau andwyol (67.4%) na’r rhai a gafodd Paxlovid (77.3%) yn yr apwyntiad dilynol 28 diwrnod, ac roedd nifer yr achosion o ddigwyddiadau andwyol Gradd 3 / 4 yn is ar gyfer VV116 (2.6% ) nag ar gyfer Paxlovid (5.7%).

Digwyddiadau niweidiol (pobl ddiogel)

Ffynhonnell y llun: Cyfeirnod 2

Dadleuon a chwestiynau

Ar Fai 23, 2022, datgelodd Juniper fod astudiaeth glinigol cofrestru Cam III o VV116 yn erbyn PAXLOVID ar gyfer trin COVID-19 ysgafn i gymedrol yn gynnar (NCT05341609) wedi cwrdd â phwynt terfyn ei astudiaeth gynradd.

Ffynhonnell y llun: Cyfeirnod 1

Ar adeg pan oedd diffyg manylion y treial, roedd y ddadl ynghylch astudiaeth Cam III yn ddeublyg: yn gyntaf, astudiaeth un-ddall ydoedd ac, yn absenoldeb rheolaeth plasebo, ofnwyd y byddai'n anodd barnu. y cyffur yn gwbl wrthrychol; yn ail, roedd cwestiynau am y pwyntiau terfyn clinigol.

Y meini prawf cynhwysiant clinigol ar gyfer Juniper yw (i) canlyniadau cadarnhaol ar gyfer prawf y goron newydd, (ii) un neu fwy o symptomau ysgafn neu gymedrol COVID-19, a (iii) cleifion sydd â risg uchel o COVID-19 difrifol, gan gynnwys marwolaeth. Fodd bynnag, yr unig bwynt terfyn clinigol sylfaenol yw 'amser i adferiad clinigol parhaus'.

Ychydig cyn y cyhoeddiad, ar Fai 14, roedd Juniper wedi diwygio'r pwyntiau terfyn clinigol trwy ddileu un o'r pwyntiau terfyn sylfaenol clinigol, “cyfran y trawsnewidiadau i salwch difrifol neu farwolaeth” [3].

Ffynhonnell y llun: Cyfeirnod 1

Rhoddwyd sylw penodol i'r ddau brif ddadl hyn hefyd yn yr astudiaeth gyhoeddedig.

Oherwydd yr achosion sydyn o Omicron, nid oedd cynhyrchu tabledi plasebo ar gyfer Paxlovid wedi'i gwblhau cyn dechrau'r treial ac felly ni allai'r ymchwilwyr gynnal y treial hwn gan ddefnyddio dyluniad dwbl-ddall, ffug dwbl. O ran agwedd un-ddall y treial clinigol, dywedodd Juniper fod y protocol wedi'i gynnal ar ôl cyfathrebu ag awdurdodau rheoleiddio a bod y dyluniad un-ddall yn golygu na fydd yr ymchwilydd (gan gynnwys gwerthuswr pwynt terfyn yr astudiaeth) na'r noddwr yn gwybod y dyraniad cyffuriau therapiwtig penodol nes bod y gronfa ddata derfynol wedi'i chloi ar ddiwedd yr astudiaeth.

Hyd at amser y dadansoddiad terfynol, nid oedd yr un o'r cyfranogwyr yn y treial wedi profi marwolaeth neu symud ymlaen i ddigwyddiad Covid-19 difrifol, felly ni ellir dod i unrhyw gasgliadau am effeithiolrwydd VV116 wrth atal dilyniant i Covid-19 difrifol neu feirniadol. neu farwolaeth. Dangosodd y data mai’r amser canolrif amcangyfrifedig o hapddarlledu i atchweliad parhaus o symptomau targed cysylltiedig â Covid-19 oedd 7 diwrnod (95% CI, 7 i 8) yn y ddau grŵp (cymhareb perygl, 1.06; 95% CI, 0.91 i 1.22) [2]. Nid yw'n anodd esbonio pam y dilëwyd diweddbwynt sylfaenol 'cyfradd trosi i salwch difrifol neu farwolaeth', a osodwyd yn wreiddiol cyn diwedd y treial.

Ar 18 Mai 2022, cyhoeddodd y cyfnodolyn Emerging Microbes & Infections ganlyniadau'r treial clinigol cyntaf o VV116 mewn cleifion sydd wedi'u heintio â'r amrywiad Omicron [4], astudiaeth garfan agored, arfaethedig gyda 136 o gleifion mewnol wedi'u cadarnhau.

Dangosodd data o'r astudiaeth fod cleifion â haint Omicron a ddefnyddiodd VV116 o fewn 5 diwrnod i'w prawf asid niwclëig positif cyntaf wedi cael amser i atchweliad asid niwclëig o 8.56 diwrnod, llai na'r 11.13 diwrnod yn y grŵp rheoli. Roedd rhoi VV116 i gleifion symptomatig o fewn amserlen yr astudiaeth hon (2-10 diwrnod o'r prawf asid niwclëig positif cyntaf) yn lleihau'r amser i atchweliad asid niwclëig ym mhob claf. O ran diogelwch cyffuriau, ni welwyd unrhyw effeithiau andwyol difrifol yn y grŵp triniaeth VV116.

Ffynhonnell y llun: Cyfeirnod 4

Mae tri threial clinigol parhaus ar VV116, ac mae dau ohonynt yn astudiaethau cam III ar COVID-19 ysgafn i gymedrol (NCT05242042, NCT05582629). Mae'r treial arall ar gyfer COVID-19 cymedrol i ddifrifol yn astudiaeth glinigol aml-ganolfan, ar hap, cam III dwbl-ddall (NCT05279235) i werthuso effeithiolrwydd a diogelwch VV116 o'i gymharu â thriniaeth safonol. Yn ôl y cyhoeddiad gan Juniper, cafodd y claf cyntaf ei gofrestru a'i ddosio ym mis Mawrth 2022.

Ffynhonnell delwedd:clinicaltrials.gov

Cyfeiriadau:

[1] Junshi Biotech: Cyhoeddiad ar brif bwynt diwedd astudiaeth glinigol gofrestredig Cam III o VV116 yn erbyn PAXLOVID ar gyfer triniaeth gynnar o COVID-19 ysgafn i gymedrol

[2] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822?query=featured_home[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT05341609[4] Ensi Ma, Jingwen Ai , Yi Zhang, Jianming Zheng, Xiaogang Gao, Junming Xu, Hao Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liying Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue Lv, Zhijun Zhu, Wenhong Zhang, Zhengxin Wang. (2022) Proffil heintiau Omicron a statws brechu ymhlith 1881 o dderbynwyr trawsblaniadau afu: carfan ôl-weithredol aml-ganolfan. Microbau a Heintiau sy'n Dod i'r Amlwg 11:1, tudalennau 2636-2644.