Astudiaeth Darpar Breakthrough: Mae Technoleg Methylation Gwaed sy'n seiliedig ar PCR yn agor oes newydd o wyliadwriaeth MRD ar gyfer canser y colon a'r rhefr

Yn ddiweddar, cyhoeddodd JAMA Oncology (os 33.012) ganlyniad ymchwil pwysig [1] gan dîm yr Athro Cai Guo-Ring o Ysbyty Canser Prifysgol Fudan a’r Athro Wang Jing o Ysbyty Renji yn Ysbyty Renji yn Ysgol Feddygaeth Prifysgol Shanghai Jiao Tong, mewn cydweithrediad â bioleg Kunyuan trwy gyfrwng llwyfan a pherygl o lwyfannu moesau Cydweddiad Molor Molor Methylation DNA tiwmor a haeniad risg) ”. Yr astudiaeth hon yw'r astudiaeth aml-fenter gyntaf yn y byd i gymhwyso technoleg methylation multigene gwaed CTDNA sy'n seiliedig ar PCR ar gyfer rhagfynegiad ailddigwyddiad canser colorectol a monitro ailddigwyddiad, gan ddarparu llwybr technegol mwy cost-effeithiol a datrysiad o'i gymharu â dulliau technoleg canfod MRD presennol, y disgwylir i reoli a monitro cleifion yn sylweddol. Cafodd yr astudiaeth hefyd ei gwerthuso'n fawr gan y cyfnodolyn a'i olygyddion, ac fe'i rhestrwyd fel papur argymell allweddol yn y rhifyn hwn, a gwahoddwyd yr Athro Juan Ruiz-Bañobre o Sbaen a'r Athro Ajay Goel o'r Unol Daleithiau i'w adolygu. Adroddwyd am yr astudiaeth hefyd gan Genomeweb, cyfryngau biofeddygol blaenllaw yn yr Unol Daleithiau.

Mae canser y colon a'r rhefr (CRC) yn diwmor malaen cyffredin o'r llwybr gastroberfeddol yn Tsieina. Mae data 2020 Asiantaeth Ryngwladol Ymchwil ar Ganser (IARC) yn dangos bod 555,000 o achosion newydd yn Tsieina yn cyfrif am oddeutu 1/3 o'r byd, gyda'r gyfradd mynychder yn neidio i ail le canserau cyffredin yn Tsieina; Mae 286,000 o farwolaethau yn cyfrif am oddeutu 1/3 o'r byd, gan raddio fel pumed achos mwyaf cyffredin marwolaethau canser yn Tsieina. Pumed achos marwolaeth yn Tsieina. Mae'n werth nodi bod camau I, II, III a IV ymhlith y cleifion sydd wedi'u diagnosio yn 18.6%, 42.5%, 30.7% ac 8.2% yn y drefn honno. Mae mwy nag 80% o'r cleifion yng nghamau canol a hwyr, ac mae gan 44% ohonynt fetastasisau pell ar yr un pryd neu heterochronig i'r afu a'r ysgyfaint, sy'n effeithio'n ddifrifol ar y cyfnod goroesi, yn peryglu iechyd ein preswylwyr ac yn achosi baich cymdeithasol ac economaidd trwm. Yn ôl ystadegau'r Ganolfan Ganser Genedlaethol, mae'r cynnydd blynyddol ar gyfartaledd yng nghost triniaeth canser y colon a'r rhefr yn Tsieina tua 6.9% i 9.2%, a gall gwariant iechyd personol cleifion o fewn blwyddyn i ddiagnosis gymryd 60% o incwm y teulu. Mae cleifion canser yn dioddef o'r afiechyd a hefyd o dan bwysau economaidd mawr [2].
Gellir dileu naw deg y cant o friwiau canser y colon a'r rhefr yn llawfeddygol, a chynharaf y canfyddir y tiwmor, yr uchaf yw'r gyfradd oroesi pum mlynedd ar ôl echdoriad llawfeddygol radical, ond mae'r gyfradd ailddigwyddiad gyffredinol ar ôl echdoriad radical yn dal i fod tua 30%. Y cyfraddau goroesi pum mlynedd o ganser y colon a'r rhefr yn y boblogaeth Tsieineaidd yw 90.1%, 72.6%, 53.8% a 10.4% ar gyfer camau I, II, III a IV, yn y drefn honno.
Mae clefyd gweddilliol lleiaf posibl (MRD) yn un o brif achosion ailddigwyddiad tiwmor ar ôl triniaeth radical. Yn ystod y blynyddoedd diwethaf, mae technoleg canfod MRD ar gyfer tiwmorau solet wedi datblygu'n gyflym, ac mae sawl astudiaeth arsylwadol ac ymyriadol pwysau trwm wedi cadarnhau y gall statws MRD ar ôl llawdriniaeth nodi'r risg y bydd canser colorectol yn digwydd eto ar ôl llawdriniaeth. Mae gan brofion CTDNA y manteision o fod yn noninvasive, syml, cyflym, gyda hygyrchedd sampl uchel a goresgyn heterogenedd tiwmor.
Mae canllawiau NCCN yr UD ar gyfer canser y colon a chanllawiau CSCO Tsieineaidd ar gyfer canser y colon a'r rhefr yn nodi y gall profion ctDNA ddarparu gwybodaeth prognostig a rhagfynegol i gynorthwyo mewn penderfyniadau triniaeth y mae canser cam II neu iii y gall canser triniaeth gynorthwyol ddarparu gwybodaeth prognostig a rhagfynegol ddarparu gwybodaeth am ganser triniaeth gynorthwyol i gynorthwyo mewn canser triniaeth gynorthwyol. Fodd bynnag, mae'r rhan fwyaf o astudiaethau presennol yn canolbwyntio ar dreigladau ctDNA yn seiliedig ar dechnoleg dilyniannu trwybwn uchel (NGS), sydd â phroses gymhleth, amser arweiniol hir, a chost uchel [3], gyda diffyg cyffredinrwydd a mynychder isel ymhlith cleifion canser.
Yn achos cleifion canser colorectol Cam III, mae monitro deinamig CTDNA sy'n seiliedig ar NGS yn costio hyd at $ 10,000 ar gyfer un ymweliad ac mae angen cyfnod aros o hyd at bythefnos arno. Gyda'r prawf methylation multigene yn yr astudiaeth hon, Colonaiq®, gall cleifion gael monitro ctDNA deinamig ar ddegfed ran o'r gost a chael adroddiad mewn cyn lleied â dau ddiwrnod.
Yn ôl y 560,000 o achosion newydd o ganser y colon a'r rhefr yn Tsieina bob blwyddyn, mae gan y cleifion clinigol yn bennaf â chanser colorectol Cam II-III (y gyfran tua 70%) alw mwy brys am fonitro deinamig, yna mae maint y farchnad o fonitro deinamig MRD o ganser colorectol canser colorectol yn cyrraedd miliynau o bobl bob blwyddyn.
Gellir gweld bod gan ganlyniadau'r ymchwil arwyddocâd gwyddonol ac ymarferol pwysig. Trwy ddarpar astudiaethau clinigol ar raddfa fawr, mae wedi cadarnhau y gellir defnyddio technoleg methylation multigene gwaed sy'n seiliedig ar PCR ar gyfer rhagfynegiad ailddigwyddiad canser y colon a'r rhefr a monitro ailddigwyddiad gyda sensitifrwydd, amseroldeb a chost-effeithiolrwydd, gan alluogi gwell meddygaeth manwl i fod o fudd i fwy o gleifion canser. Mae'r astudiaeth yn seiliedig ar ColonAIQ®, prawf methylation aml-genyn ar gyfer canser y colon a'r rhefr a ddatblygwyd gan Kuny, y mae ei werth cymhwysiad clinigol mewn sgrinio a diagnosis cynnar wedi'i gadarnhau gan astudiaeth glinigol ganolog.
Adroddodd Gastroenterology (IF33.88), y Cyfnodolyn Rhyngwladol Gorau ym maes afiechydon gastroberfeddol yn 2021, ganlyniadau ymchwil aml -fenter Ysbyty Zhongshan ym Mhrifysgol Fudan, Ysbyty Canser Prifysgol Fudan a sefydliadau meddygol awdurdodol eraill ar y cyd â Diacyq Biolegol yn gynnar, a oedd yn cyfleu'r perfformiad rhagorol, a oedd yn cyfuno'r perfformiad rhagorol, a oedd yn cytrefu canser, ac i ddechrau, mae TG hefyd yn archwilio'r cymhwysiad posibl wrth fonitro prognosis canser y colon a'r rhefr.

I ddilysu ymhellach gymhwysiad clinigol methylation ctDNA mewn haeniad risg, gan arwain penderfyniadau triniaeth a monitro ailddigwyddiad cynnar yng nghanser colorectol cam I-III, roedd y tîm ymchwil yn cynnwys 299 o gleifion â chanser colorectol Cam I-III a gafodd lawdriniaeth radical a chasglu samplau gwaed ar ôl y pwynt dilynol, a thri llawfeddygaeth, a thri llawfeddygaeth, a thri llawfeddygaeth) Profi CTDNA Gwaed Dynamig.
Yn gyntaf, canfuwyd y gallai profion ctDNA ragweld y risg o ailddigwyddiad mewn cleifion canser colorectol yn gynnar, yn gynweithredol ac yn gynnar ar ôl y llawdriniaeth. Roedd gan gleifion ctDNA-positif cyn llawdriniaeth debygolrwydd uwch o ailddigwyddiad ar ôl llawdriniaeth na chleifion CTDNA-negyddol cyn llawdriniaeth (22.0%> 4.7%). Roedd profion ctDNA postoperative cynnar yn dal i ragweld risg ailddigwyddiad: fis ar ôl echdoriad radical, roedd cleifion ctDNA-positif 17.5 gwaith yn fwy tebygol o ddigwydd eto na chleifion negyddol; Canfu'r tîm hefyd nad oedd profion ctDNA a CEA cyfun wedi gwella perfformiad ychydig wrth ganfod ailddigwyddiad (AUC = 0.849), ond nid oedd y gwahaniaeth yn arwyddocaol o'i gymharu â profion ctDNA (AUC = 0.839) yn unig nid oedd y gwahaniaeth yn arwyddocaol o'i gymharu â CTDNA yn unig (AUC = 0.839).
Llwyfannu clinigol ynghyd â ffactorau risg ar hyn o bryd yw'r prif sail ar gyfer haenu risg cleifion canser, ac yn y patrwm cyfredol, mae nifer fawr o gleifion yn dal i ddigwydd eto [4], ac mae angen gwell offer haenu ar frys wrth i or-drin a than-drin gydfodoli yn y clinig. Yn seiliedig ar hyn, dosbarthodd y tîm gleifion â chanser colorectol Cam III i wahanol is-grwpiau yn seiliedig ar asesiad risg ailddigwyddiad clinigol (risg uchel (T4/ N2) a risg isel (T1-3N1)) a chyfnod triniaeth gynorthwyol (3/6 mis). Canfu'r dadansoddiad fod gan gleifion yn yr is-grŵp risg uchel o gleifion ctDNA-positif gyfradd ailddigwyddiad is pe byddent yn derbyn chwe mis o therapi cynorthwyol; Yn yr is-grŵp risg isel o gleifion ctDNA-positif, nid oedd gwahaniaeth arwyddocaol rhwng y cylch triniaeth gynorthwyol a chanlyniadau cleifion; tra bod gan gleifion ctDNA-negyddol prognosis sylweddol well na chleifion ctDNA-positif a chyfnod hirach ar ôl ailddigwyddiad (RFS); Cam I a Chanser Colorectol Cam II Risg II Nid oedd pob claf CTDNA-negyddol wedi digwydd eto o fewn dwy flynedd; Felly, disgwylir i integreiddio ctDNA â nodweddion clinigol wneud y gorau o haeniad risg ymhellach a rhagfynegi'n well ailddigwyddiad.

Ffigur 1. Dadansoddiad CTDNA Plasma yn POM1 ar gyfer canfod yn gynnar o ganser y colon a'r rhefr yn digwydd eto
Dangosodd canlyniadau pellach profion CTDNA deinamig fod y risg o ailddigwyddiad yn sylweddol uwch mewn cleifion â phrofion ctDNA deinamig positif nag mewn cleifion â ctDNA negyddol yn ystod y cyfnod monitro ailddigwyddiad clefyd ar ôl triniaeth ddiffiniol (ar ôl llawdriniaeth radical + therapi cynorthwyol) (Ffigur 3ACD), a bod CTDNA yn dynodi twm, yn dynodi twmpath, y gall CTDNA nodi twm hyd yn oedolrwydd, y twm yn ei gynnig yn gynharach. Canfod ailddigwyddiad afiechyd ac ymyrraeth amserol.

Ffigur 2. Dadansoddiad ctDNA yn seiliedig ar garfan hydredol i ganfod ailddigwyddiad canser y colon a'r rhefr

“Mae nifer fawr o astudiaethau meddygaeth drosiadol mewn canser y colon a'r rhefr yn arwain y ddisgyblaeth, yn enwedig mae profion MRD yn seiliedig ar CTDNA yn dangos potensial mawr i wella rheolaeth ar ôl y llawdriniaeth ar gleifion canser y colon a'r rhefr trwy alluogi haeniad risg ailddigwyddiad, arwain penderfyniadau triniaeth a monitro ailddigwyddiad cynnar.

Y fantais o ddewis methylation DNA fel marciwr MRD newydd dros ganfod treiglad yw nad oes angen sgrinio dilyniant genom cyfan o feinweoedd tiwmor, yn uniongyrchol ar gyfer profi gwaed, ac mae'n osgoi canlyniadau ffug-gadarnhaol oherwydd canfod treigladau somatig sy'n tarddu o feinweoedd arferol, afiechydon annibynnol, a hematoposose clonal.
This study and other related studies confirm that ctDNA-based MRD testing is the most important independent risk factor for recurrence of stage I-III colorectal cancer and can be used to help guide treatment decisions, including “escalation” and “downgrading” of adjuvant therapy MRD is the most important independent risk factor for recurrence after surgery for stage I-III colorectal cancer.
Mae maes MRD yn esblygu'n gyflym gyda nifer o brofion arloesol, hynod sensitif a phenodol yn seiliedig ar epigenetig (methylation DNA a darnomeg) a genomeg (dilyniant wedi'i dargedu ultra-ddwfn neu ddilyniant genom cyfan). Disgwyliwn fod Colonaiq® yn parhau i drefnu astudiaethau clinigol ar raddfa fawr a gall ddod yn ddangosydd newydd o brofion MRD sy'n cyfuno hygyrchedd, perfformiad uchel a fforddiadwyedd ac y gellir ei ddefnyddio'n helaeth mewn ymarfer clinigol arferol. ”
Cyfeiriadau
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Canfod clefyd gweddilliol moleciwlaidd yn gynnar a haeniad risg ar gyfer cam -dra i III. JAMA Oncol. 2023 Ebrill 20.
[2] “Baich clefyd canser y colon a'r rhefr yn y boblogaeth Tsieineaidd: A yw wedi newid yn ystod y blynyddoedd diwethaf? , Tsieineaidd Journal of Epidemiology, Cyf. 41, Rhif 10, Hydref 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Dilyniant cenhedlaeth nesaf wedi'i dargedu o DNA tiwmor cylchredeg ar gyfer olrhain clefyd gweddilliol lleiaf posibl mewn canser y colon lleol. Ann Oncol. Tach 1, 2019; 30 (11): 1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Mireinio therapi cynorthwyol ar gyfer canser y colon nad yw'n fetastatig, safonau a safbwyntiau newydd. Trin Canser Parch 2019; 75: 1-11.