Astudiaeth arfaethedig arloesol: Mae technoleg methylation ctDNA gwaed yn seiliedig ar PCR yn agor cyfnod newydd o wyliadwriaeth MRD ar gyfer canser y colon a'r rhefr

Yn ddiweddar, cyhoeddodd JAMA Oncoleg (IF 33.012) ganlyniad ymchwil pwysig [1] gan dîm yr Athro Cai Guo-ring o Ysbyty Canser Prifysgol Fudan a'r Athro Wang Jing o Ysbyty Renji o Ysgol Feddygaeth Prifysgol Shanghai Jiao Tong, yn cydweithrediad â KUNYUAN BIOLEG: “Canfod Clefyd Gweddilliol Moleciwlaidd yn Gynnar a Haeniad Risg ar gyfer Canser Colorectol Cam I i III trwy Methyliad DNA Tiwmor Cylchrededig a Haeniad Risg)”. Yr astudiaeth hon yw'r astudiaeth aml-ganolfan gyntaf yn y byd i gymhwyso technoleg methylation amlgenyn gwaed PCR-seiliedig ar ctDNA ar gyfer rhagfynegi ailddigwyddiad canser colorefrol a monitro ailddigwyddiad, gan ddarparu llwybr technegol a datrysiad mwy cost-effeithiol o'i gymharu â dulliau technoleg canfod MRD presennol, a ddisgwylir. gwella'n fawr y defnydd clinigol o ragfynegiad a monitro ailadrodd canser y colon a'r rhefr, a gwella goroesiad cleifion ac ansawdd bywyd yn sylweddol. Gwerthuswyd yr astudiaeth yn helaeth hefyd gan y cyfnodolyn a’i olygyddion, ac fe’i rhestrwyd fel papur argymhelliad allweddol yn y rhifyn hwn, a gwahoddwyd yr Athro Juan Ruiz-Bañobre o Sbaen a’r Athro Ajay Goel o’r Unol Daleithiau i’w hadolygu. Adroddwyd ar yr astudiaeth hefyd gan GenomeWeb, cyfryngau biofeddygol blaenllaw yn yr Unol Daleithiau.

Mae canser y colon a'r rhefr (CRC) yn diwmor malaen cyffredin yn y llwybr gastroberfeddol yn Tsieina. Mae data 2020 yr Asiantaeth Ryngwladol ar gyfer Ymchwil i Ganser (IARC) yn dangos bod 555,000 o achosion newydd yn Tsieina yn cyfrif am tua 1/3 o'r byd, gyda chyfradd yr achosion yn neidio i ail le canserau cyffredin yn Tsieina; Mae 286,000 o farwolaethau yn cyfrif am tua 1/3 o'r byd, sy'n cyfrif fel y pumed achos mwyaf cyffredin o farwolaethau canser yn Tsieina. Pumed achos marwolaeth yn Tsieina. Mae'n werth nodi, ymhlith y cleifion sydd wedi cael diagnosis, mai 18.6%, 42.5%, 30.7% ac 8.2% yn y drefn honno yw camau TNM I, II, III a IV. Mae mwy nag 80% o'r cleifion yn y cyfnodau canol a hwyr, ac mae gan 44% ohonynt fetastasis pell ar yr un pryd neu heterochronic i'r afu a'r ysgyfaint, sy'n effeithio'n ddifrifol ar y cyfnod goroesi, yn peryglu iechyd ein trigolion ac yn achosi trwm cymdeithasol ac economaidd. baich. Yn ôl ystadegau'r Ganolfan Ganser Genedlaethol, mae'r cynnydd blynyddol cyfartalog yng nghost triniaeth canser colorectol yn Tsieina tua 6.9% i 9.2%, a gall gwariant iechyd personol cleifion o fewn blwyddyn o ddiagnosis gymryd hyd at 60% o'r diagnosis. incwm teulu. Mae cleifion canser yn dioddef o'r afiechyd a hefyd o dan bwysau economaidd mawr [2] .
Gellir cael gwared ar naw deg y cant o friwiau canser y colon a'r rhefr yn llawfeddygol, a pho gynharaf y canfyddir y tiwmor, yr uchaf yw'r gyfradd goroesi pum mlynedd ar ôl echdoriad llawfeddygol radical, ond mae'r gyfradd ailadrodd gyffredinol ar ôl echdoriad radical yn dal i fod tua 30%. Y cyfraddau goroesi pum mlynedd o ganser y colon a'r rhefr yn y boblogaeth Tsieineaidd yw 90.1%, 72.6%, 53.8% a 10.4% ar gyfer camau I, II, III a IV, yn y drefn honno.
Mae clefyd gweddilliol lleiaf (MRD) yn un o brif achosion tiwmoriaid yn dychwelyd ar ôl triniaeth radical. Yn ystod y blynyddoedd diwethaf, mae technoleg canfod MRD ar gyfer tiwmorau solet wedi datblygu'n gyflym, ac mae nifer o astudiaethau arsylwi ac ymyriadol pwysau trwm wedi cadarnhau y gall statws MRD ar ôl llawdriniaeth nodi'r risg y bydd canser y colon a'r rhefr yn dychwelyd ar ôl llawdriniaeth. Mae gan brofion ctDNA fanteision anfewnwthiol, syml, cyflym, gyda hygyrchedd sampl uchel a goresgyn heterogenedd tiwmor.
Mae canllawiau NCCN yr UD ar gyfer canser y colon a chanllawiau CSCO Tsieineaidd ar gyfer canser y colon a'r rhefr ill dau yn nodi y gall profion ctDNA ddarparu gwybodaeth brognostig a rhagfynegol ar gyfer penderfynu ar risg ailddigwyddiad ôl-lawdriniaethol a dewis cemotherapi cynorthwyol mewn canser y colon i gynorthwyo gyda phenderfyniadau triniaeth gynorthwyol ar gyfer cleifion â cham II. neu III canser y colon. Fodd bynnag, mae'r rhan fwyaf o astudiaethau presennol yn canolbwyntio ar dreigladau ctDNA yn seiliedig ar dechnoleg dilyniannu trwybwn uchel (NGS), sydd â phroses gymhleth, amser arweiniol hir, a chost uchel [3], gyda diffyg cyffredinoli bach a chyffredinolrwydd isel ymhlith cleifion canser.
Yn achos cleifion canser colorectol cam III, mae monitro deinamig ctDNA seiliedig ar NGS yn costio hyd at $10,000 ar gyfer un ymweliad ac mae angen cyfnod aros o hyd at bythefnos. Gyda'r prawf methylation multigene yn yr astudiaeth hon, ColonAiQ®, gall cleifion gael monitro ctDNA deinamig ar ddegfed o'r gost a chael adroddiad mewn cyn lleied â dau ddiwrnod.
Yn ôl y 560,000 o achosion newydd o ganser y colon a'r rhefr yn Tsieina bob blwyddyn, mae gan y cleifion clinigol yn bennaf â chanser y colon a'r rhefr cam II-III (mae'r gyfran tua 70%) alw mwy brys am fonitro deinamig, yna maint y farchnad monitro deinamig MRD o mae canser y colon a'r rhefr yn cyrraedd miliynau o bobl bob blwyddyn.
Gellir gweld bod gan ganlyniadau'r ymchwil arwyddocâd gwyddonol ac ymarferol pwysig. Trwy ddarpar astudiaethau clinigol ar raddfa fawr, mae wedi cadarnhau y gellir defnyddio technoleg methylation amlgenyn gwaed ctDNA seiliedig ar PCR ar gyfer rhagfynegi canser y colon a'r rhefr eto a monitro ailddigwyddiad gyda sensitifrwydd, amseroldeb a chost-effeithiolrwydd, gan alluogi meddygaeth fanwl yn well i fod o fudd i fwy o gleifion canser. . Mae'r astudiaeth yn seiliedig ar ColonAiQ®, prawf methylation aml-genyn ar gyfer canser y colon a'r rhefr a ddatblygwyd gan KUNY, y mae ei werth cymhwyso clinigol mewn sgrinio a diagnosis cynnar wedi'i gadarnhau gan astudiaeth glinigol ganolog.
Adroddodd Gastroenterology (IF33.88), y cyfnodolyn rhyngwladol gorau ym maes clefydau gastroberfeddol yn 2021, ganlyniadau ymchwil aml-ganolfan Prifysgol Fudan Ysbyty Zhongshan, Ysbyty Canser Prifysgol Fudan a sefydliadau meddygol awdurdodol eraill ar y cyd â KUNYAN Biological, a gadarnhaodd perfformiad rhagorol ColonAiQ® ChangAiQ® mewn sgrinio cynnar a diagnosis cynnar o ganser y colon a’r rhefr, ac i ddechrau archwiliodd y Mae hefyd yn archwilio’r defnydd posibl o ran monitro prognosis o ganser y colon a'r rhefr.

Er mwyn dilysu ymhellach gymhwysiad clinigol methylation ctDNA mewn haeniad risg, arwain penderfyniadau triniaeth a monitro ailddigwyddiad cynnar yng nghanser y colon a'r rhefr cam I-III, roedd y tîm ymchwil yn cynnwys 299 o gleifion â chanser colorefrol cam I-III a gafodd lawdriniaeth radical ac a gasglodd samplau gwaed yn pob pwynt dilynol (tri mis ar wahân) o fewn wythnos cyn llawdriniaeth, mis ar ôl llawdriniaeth, ac mewn therapi cynorthwyol ar ôl llawdriniaeth ar gyfer profion ctDNA gwaed deinamig.
Yn gyntaf, canfuwyd y gallai profion ctDNA ragweld y risg y bydd cleifion canser y colon a'r rhefr yn digwydd eto yn gynnar, cyn llawdriniaeth ac yn gynnar ar ôl llawdriniaeth. Roedd gan gleifion ctDNA-positif cyn llawdriniaeth debygolrwydd uwch o ailddigwyddiad ar ôl llawdriniaeth na chleifion ctDNA-negyddol cyn llawdriniaeth (22.0% > 4.7%). Roedd profion ctDNA cynnar ar ôl llawdriniaeth yn dal i ragweld risg o ailddigwydd: fis ar ôl echdoriad radical, roedd cleifion ctDNA-positif 17.5 gwaith yn fwy tebygol o ddigwydd eto na chleifion negyddol; canfu’r tîm hefyd fod profion ctDNA a CEA cyfunol wedi gwella perfformiad ychydig o ran canfod achosion o ailddigwydd (AUC=0.849), ond nid oedd y gwahaniaeth yn arwyddocaol o’i gymharu â phrofion ctDNA (AUC=0.839) yn unig Nid oedd y gwahaniaeth yn arwyddocaol o’i gymharu â ctDNA yn unig (AUC= 0.839).
Camau clinigol ynghyd â ffactorau risg yw'r brif sail ar gyfer haenu risg cleifion canser ar hyn o bryd, ac yn y patrwm presennol, mae nifer fawr o gleifion yn dal i ddigwydd eto [4], ac mae angen brys am offer haenu gwell fel gor-driniaeth a tan-driniaeth yn cydfodoli yn y clinig. Yn seiliedig ar hyn, dosbarthodd y tîm gleifion â chanser y colon a’r rhefr cam III yn is-grwpiau gwahanol yn seiliedig ar asesiad risg clinigol o ailadrodd (risg uchel (T4/ N2) a risg isel (T1-3N1)) a chyfnod triniaeth gynorthwyol (3/6 mis). Canfu'r dadansoddiad fod gan gleifion yn yr is-grŵp risg uchel o gleifion ctDNA-positif gyfradd ailadrodd is os oeddent yn derbyn chwe mis o therapi cynorthwyol; yn yr is-grŵp risg isel o gleifion ctDNA-positif, nid oedd gwahaniaeth arwyddocaol rhwng y cylch triniaeth gynorthwyol a chanlyniadau cleifion; tra bod gan gleifion ctDNA-negyddol prognosis sylweddol well na chleifion ctDNA-positif a chyfnod di-ail-ddigwyddiad hirach ar ôl llawdriniaeth (RFS); cam I a chanser colorefrol risg isel cam II Ni chafodd yr holl gleifion ctDNA-negyddol ailddigwydd o fewn dwy flynedd; felly, disgwylir i integreiddio ctDNA â nodweddion clinigol optimeiddio haeniad risg ymhellach a rhagfynegi ailddigwyddiad yn well.

Ffigur 1. Dadansoddiad plasma ctDNA yn POM1 ar gyfer canfod canser colorefrol yn ailddigwydd yn gynnar
Dangosodd canlyniadau pellach o brofion ctDNA deinamig fod y risg o ailddigwydd yn sylweddol uwch mewn cleifion â phrofion ctDNA deinamig cadarnhaol nag mewn cleifion â ctDNA negyddol yn ystod y cyfnod monitro ailddigwyddiad afiechyd ar ôl triniaeth ddiffiniol (ar ôl llawdriniaeth radical + therapi cynorthwyol) (Ffigur 3ACD), ac y gall ctDNA ddangos bod tiwmor yn digwydd eto hyd at 20 mis yn gynharach na delweddu (Ffigur 3B), gan gynnig y posibilrwydd o ganfod afiechyd yn gynnar digwydd eto ac ymyrraeth amserol.

Ffigur 2. dadansoddiad ctDNA yn seiliedig ar garfan hydredol i ganfod canser colorectol yn digwydd eto

“Mae nifer fawr o astudiaethau meddygaeth drosiadol mewn canser y colon a’r rhefr yn arwain y ddisgyblaeth, yn enwedig mae profion MRD sy’n seiliedig ar ctDNA yn dangos potensial mawr i wella rheolaeth ôl-lawdriniaethol cleifion canser y colon a’r rhefr trwy alluogi haeniad risg ailddigwydd, arwain penderfyniadau triniaeth a monitro ailddigwyddiad cynnar.

Mantais dewis methylation DNA fel marciwr MRD newydd dros ganfod treigladau yw nad oes angen sgrinio meinweoedd tiwmor mewn dilyniant genom cyfan, caiff ei ddefnyddio'n uniongyrchol ar gyfer profion gwaed, ac mae'n osgoi canlyniadau ffug-bositif oherwydd canfod treigladau somatig sy'n tarddu o normal. meinweoedd, clefydau anfalaen, a hematopoiesis clonal.
Mae'r astudiaeth hon ac astudiaethau cysylltiedig eraill yn cadarnhau mai profion MRD sy'n seiliedig ar ctDNA yw'r ffactor risg annibynnol pwysicaf ar gyfer ailddigwyddiad canser y colon a'r rhefr cam I-III a gellir eu defnyddio i helpu i arwain penderfyniadau triniaeth, gan gynnwys “cynyddu” ac “israddio” therapi cynorthwyol. MRD yw'r ffactor risg annibynnol pwysicaf ar gyfer ailddigwydd ar ôl llawdriniaeth ar gyfer canser y colon a'r rhefr cam I-III.
Mae maes MRD yn datblygu'n gyflym gyda nifer o brofion arloesol, hynod sensitif a phenodol yn seiliedig ar epigeneteg (methylation DNA a fragmentomeg) a genomeg (dilyniant targedig uwch-ddwfn neu ddilyniant genom cyfan). Disgwyliwn y bydd ColonAiQ® yn parhau i drefnu astudiaethau clinigol ar raddfa fawr ac y gall ddod yn ddangosydd newydd o brofion MRD sy’n cyfuno hygyrchedd, perfformiad uchel a fforddiadwyedd ac y gellir ei ddefnyddio’n helaeth mewn ymarfer clinigol arferol.”
Cyfeiriadau
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Canfod Cynnar o Glefyd Gweddilliol Moleciwlaidd a Haeniad Risg ar gyfer Canser Colorectol Cam I i III trwy Methyliad DNA Tiwmor sy'n Cylchredeg. JAMA Oncol. 2023 Ebrill 20.
[2] “Baich clefyd canser y colon a'r rhefr yn y boblogaeth Tsieineaidd: a yw wedi newid yn y blynyddoedd diwethaf? , Chinese Journal of Epidemiology, Cyf. 41, Rhif 10, Hydref 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Dilyniant cenhedlaeth nesaf wedi'i dargedu o DNA tiwmor sy'n cylchredeg ar gyfer olrhain y clefyd gweddilliol lleiaf posibl mewn canser y colon lleol. Ann Oncol. Tachwedd 1, 2019; 30(11): 1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Mireinio therapi cynorthwyol ar gyfer canser y colon anfetastatig, safonau a safbwyntiau newydd. Trin Canser Dat. 2019; 75:1-11.